Se graduó del Colorado College y pasó un tiempo en el Dartmouth College antes de que sus estudios fueran interrumpidos por la Primera Guerra Mundial.
Su investigación se centró en estudios electromagnéticos, separación de isótopos, aislamiento de potasio radiactivo y otros elementos, y la relación isotópica del oxígeno.
En 1926, Smythe fue el primero en proponer un espectrómetro de velocidad de iones, el cual posteriormente construyó junto con Josef Mattauch.
Smythe enseñó a al menos seis galardonados con el Premio Nobel: Charles Townes, Donald Glaser, William Bradford Shockley, Carl David Anderson, James Rainwater y Edwin McMillan.
Fue autor de un libro de texto sobre electromagnetismo titulado Static and Dynamic Electricity,[2] que fue una referencia ampliamente utilizada en ese campo de estudio en el siglo XX.