En 1938 empezó a pelear como amateur en las categorías supermosca y gallo, para que en 1940 se pase al profesionalismo.
Pep uso su mayor ciencia y se quedó en la larga distancia dominando a Bartolo con precisos y efectivos jabs, cuando el campeón dejaba huecos en su defensa, Pep soltaba combinaciones rápidas, para después volver a la larga distancia, en el decimosegundo asalto Pep le asesta un derechazo a la mandíbula de Bartolo y eventualmente cae: el réferi inicia la cuenta que llegó a 10 determinando el nocaut.
El 22 de agosto de 1947 en Míchigan, Pep defiende por primera vez su título ante Jock Leslie, luego de que Pep controlara a Leslie durante todos los asaltos con su boxeo, llegó el decimosegundo asalto y el campeón derribó al retador, cuando el réferi llevaba la cuenta por cuatro, decidió detener la pelea, los que presenciaron la pelea dijeron que se le podría haber contado hasta 100 al retador y no se iba a levantar.
Pep defendió el título ganando por KO en el decimosegundo asalto, luego de esta defensa exitosa, Pep hace 7 peleas sin exponer su título, venciendo en las siete peleas, de estas siete victorias dos fueron por nocaut.
La pelea fue el 11 de febrero de 1949 en el Madison Square Garden, Pep lució su mejor boxeo para mantener controlado al campeón, dicho plan fue efectivo y la pelea se llevó los 15 asaltos, las tarjetas dejaron a Pep como ganador por decisión unánime y nuevamente campeón mundial pluma.
En el quinto asalto Pep le colocó un uppercut de derecha a Riley, dejándolo en la lona por la cuenta de 10 del réferi, Pep retenía su título por KO en el quinto asalto.
Después de perder el título, Pep libro 9 contiendas, triunfando en todas.
Pep peleó con una cautela extra de la que era común en él, trataba de bloquear todos los ataques del campeón bajo cualquier medio, Saddler buscaba la pelea en corto y descargar sus poderosos golpes, la pelea se volvió sucia, cuando Saddler atacaba Pep amarraba al campeón y forcejeaban en cada amarre, hasta llegaron a caer simultáneamente en la lona por los "trucos" que ambos usaban, a pesar de que la pelea era sucia, Pep tenía el control del combate, usando su ciencia el italo-estadounidense estaba arriba en las tarjetas, pero de la misma forma que el ex-campeón tenía el dominio de las acciones, Saddler le había provocado un profundo corte sobre la ceja derecha al retador, esto llevó a que Pep no salga a combatir al noveno asalto, Saddler venció a Pep por KOT en el noveno asalto.
Willie Pep fue campeón mundial pluma en dos ocasiones, el primer reinado fue desde 1946 hasta 1948, el segundo reinado fue desde 1949 hasta 1950 con tres defensas exitosas, además de ser considerado el mejor pluma de la historia, le disputa a Sugar Ray Robinson la condición del mejor libra por libra de la historia del boxeo.
Willie Pep inspiró e inspira a las generaciones jóvenes por el gran talento que destelló en los rings, fue de los primeros boxeadores que mostró un estilo novedoso para esa época, basado en táctica, ciencia e inteligencia sobre la base de su gran velocidad.
Fue uno de los primeros estilistas, muchos aseguran que fue el mejor que practicó este estilo, Pep tenía una muy buena defensa, siempre trataba de mantener lejos a su rival y evitar que este se acerque, si el rival lograba llegar a la corta distancia Pep lo amarraba y bloqueaba los ataques, también evadía las ofensivas de sus oponentes con pasos laterales, sus golpes eran de alta calidad técnica, mantenía a raya a sus rivales con su veloz jab, de esta forma controlaba a sus oponentes a la distancia, el objetivo de Pep era ganar cada asalto, lanzaba combinaciones cuando los rivales erraban sus golpes o cuando dejaban huecos en la defensa, Pep no tenía mucha potencia, pero su ciencia, técnica e inteligencia lo llevaron a ser el mejor peso pluma de la historia del boxeo.