Debutó en el cine en 1999, con la película Mumford y más tarde consiguió su papel estelar en la película semi-autobiográfica que Cameron Crowe hizo en 2000, Casi famosos, donde interpretaba a Anita, la joven rebelde hermana mayor del protagonista William Miller.
Deschanel pronto se hizo conocida por su humor seco, por sus grandes ojos azules y por sus interpretaciones como una "Manic Pixie Dream Girl" con papeles en películas como Elf (2003), The Hitchhiker's Guide to the Galaxy (2005), Failure to Launch (2006), Bridge to Terabithia (2007) The Happening (2008), Yes Man (2008), y (500) Days of Summer (2009).
[6] En 2006, Deschanel se asoció con M. Ward para lanzar su álbum debut Volume One (grabado con M. Ward bajo el nombre de She & Him) que finalmente se publicó en marzo de 2008.
[9] Su hermana mayor, Emily Deschanel, es también actriz y protagoniza la serie de televisión Bones.
[10] Asistió a Crossroads School, una escuela preparatoria privada en Santa Mónica, California, donde se hizo amiga de futuros coestrellas Jake Gyllenhaal y Kate Hudson.
[9][11] Cantó durante toda la secundaria, teniendo la intención de seguir una carrera en el teatro musical y asistiendo a French Woods Festival of the Performing Arts.
También apareció en «Idiot Boyfriend» de Jimmy Fallon vídeo musical como su chica principal.
[7] Deschanel se opuso a su encasillamiento, argumentando: "Muchos de estos papeles son sólo una idea fórmula del mejor amigo de alguien, y es como, yo ni siquiera tengo tantos amigos.
Su composición para piano «Bittersuite» fue utilizado temáticamente en la oscuridad, fuera de compás en la comedia dramática de 2004 Winter Passing, en la que actuó junto a Will Ferrell y Ed Harris.
Posteriormente, Deschanel también canta en Winter Passing («My Bonnie Lies over the Ocean»).
Ese año, también apareció en la película The New Guy como Nora, la guitarrista en la banda del protagonista, Suburban Funk.
También en 2005, interpretó el personaje principal, Reese Holden en la película Winter Passing con papel secundario de Will Ferrell.
En septiembre de 2006, Variety anunció que Deschanel interpretaría a la cantante de 1960 Janis Joplin en la película The Gospel According to Janis, que es coescrita y dirigida por Penelope Spheeris.
[16] Sin embargo, el proyecto se encuentra de nuevo en marcha y será lanzado en 2012.
El director de (500) Days of Summer, Marc Webb, también dirigió a Deschanel y Gordon-Levitt en un vídeo musical, Bank Dance, con la canción de She & Him «Why Do You Let Me Stay Here?».
También en 2008, Deschanel protagonizó Gigantic, y ese mismo año en la película de comedia Yes Man, junto a Jim Carrey.
[20] Deschanel fue vista como el personaje del título en la edición 2009 ganando comedia-drama-romántico (500) Days of Summer, junto a Joseph Gordon-Levitt (por una segunda vez después de Manic).
[32] Prestó su voz a Bridget, en la comedia familiar animada Trolls (2016), que recaudó US$344 millones en todo el mundo.
[35] En 2001, Deschanel formó If All the Stars Were Pretty Babies, un acto de jazz cabaret con su compañera la actriz Samantha Shelton.
[38] Fox informó que Deschanel y Ward estaban grabando bajo el nombre de She & Him.
[42] Deschanel y M. Ward, ambos aparecen en The Place We Ran From, el álbum de 2010 del proyecto paralelo del miembro de Snow Patrol Gary Lightbody, Tired Pony.
Deschanel contribuyó con su voz a las canciones «Get On the Road» y «Point Me at Lost Islands», mientras que M. Ward contribuyó con su voz y guitarra para la canción «Held in the Arms of Your Words» y guitarra para la canción «That Silver Necklace».
Ella había aparecido previamente en Rave On Buddy Holly con She & Him interpretando «Oh Boy», publicado en junio de 2011.
[48] Deschanel, la productora Sophia Rossi y la escritora Molly McAleer más tarde fundaron un sitio web, hellogiggles.com.
En enero de 2015, Deschanel anunció que esperaba su primer hijo junto a su prometido, el productor Jacob Pechenik.
Desde 2019 sale con Jonathan Scott, conocido por su programa Property Brothers dónde renueva casas dándole el hogar soñado a muchas familias.
[69] Sin embargo, tuvo que dejar dicha dieta porque se le hizo difícil obtener las calorías necesarias debido a sus alergias.