Luego de dos años sin competición, al encontrarse afectada por la pandemia de COVID-19, la Copa Santa Fe volvió a disputarse con el formato tradicional utilizado en sus ediciones anteriores.
El torneo se desarrolló plenamente bajo un formato de eliminación directa donde cada equipo enfrentaba a su rival de turno a partido único o en partidos de ida y vuelta.
Si una serie finalizó empatada en el global, se definió por penales.
En la primera etapa, los representantes de las 19 ligas regionales se enfrentaron al equipo de su misma liga en llaves a doble partido.
Los ganadores avanzaron a la segunda etapa en la que se les sumaron tres equipos participantes del Torneo Regional Federal Amateur y los ocho representantes de la Copa Federación.