En junio del mismo año, Del Piombo le objetó a Gonzaga dos temas, que serían los de una Madonna, o una Piedad, específicamente describiéndolo como «una nostra donna ch'avesse il figliol morto in braccio a guisa di quella dela febre, il que li spagnoli per parer buon cristiani et divoti sogliono amare questi cose pietose» (una Nuestra Señora que sujeta al hijo muerto en brazos, tal como si estuviese enfermo, cosa que los españoles, para quedar como buenos cristianos y devotos, suelen amar estas cosas piadosas); por su destinación, se eligió la segunda idea.
[nota 1] Para la realización de la obra, Sebastiano le pidió ayuda a Miguel Ángel para los modelos de los personajes, especialmente del Jesucristo muerto, y según cuentan varios, inspirándose a la vez en la Piedad del Vaticano del mismo.
En 1936, la obra fue fracturada en dos piezas durante la Guerra Civil española, y, consecuentemente, se arregló con un dorsal de hierro (que luce actualmente en la parte posterior de la pintura).
Al haber sido enmarcada en el pasado (Vasari la documentó como un «aggiornamento di pietra», modernización de piedra), ésta habría pesado mucho más, incluso contando con las observaciones de Gonzaga y Sernini, que comentan que Sebastiano se esforzó más en la enmarcación que en la pintura en sí.
Sin embargo, cuando se anunció su finalización en 1539, Sernini avisó además de una «naturaleza frangible» que poseía la obra.