Nota: para datos sobre las fuerzas militares de la expedición, véase Ejército del Norte.
Abascal nombró a José Manuel de Goyeneche, presidente provisorio de la Real Audiencia del Cuzco, general en jefe del Ejército Expedicionario del Alto Perú, y ordenó a los intendentes de Arequipa y Puno, Juan Ramírez Orozco que se pusieran a sus órdenes con sus tropas.
La Junta comenzó una colecta en Buenos Aires para pertrechar a la expedición y se reunió un ejército de 1150 hombres, que había recibido una formación apresurada en dos meses.
Vieytes llevaba instrucciones de dejar que en cada provincia el pueblo eligiera diputados para incorporarse a la Junta.
Domingo French y Nicolás Rodríguez Peña integraban también el nuevo comité político.
Al conocer los hechos de Buenos Aires los jefes realistas del Alto Perú se dedicaron a organizar un ejército.
Este se dirigió a Chichas con dos cañones y fusiles en busca de reclutar soldados, pero solo pudo conseguir unos 200.
Estuvo liderada por el coronel Francisco del Rivero, quien con milicias del valle de Cliza derrocó al gobernador intendente José González Prada y adhirió a la Junta de Buenos Aires, siendo proclamado jefe político y militar.
Piérola intentó resistir en Sicasica, pero su ingreso en el pueblo fue impedido por sus habitantes y continuó hacia Viacha en donde se hallaba Ramírez, quien repasó el río Desaguadero con sus tropas a mediados de noviembre, desalojando La Paz.
El 10 de octubre los realistas abandonaron Tupiza, la que fue ocupada por González Balcarce al día siguiente.
La batalla fue desfavorable para González Balcarce y su resultado indeciso, en parte por la superioridad numérica de los españoles, unos 2000 hombres liderados por José de Córdoba y Rojas,[6] obligando a las tropas expedicionarias a regresar al sur sin ser perseguidas por los realistas.
[7] Al llegarle la noticia de la derrota, Vicente Nieto, quien había quedado en Cotagaita, entró en pánico e hizo destruir la fortaleza.
Tras 16 días de marcha, cerca de Colcha en Lípez, el guía que los acompañaba ocultó las mulas mientras los prófugos descansaban, dejándolos sin poder continuar mientras se dirigía a denunciarlos al alcalde del lugar, Antonio Santos.
Castelli le respondió que se entregara con sus cómplices a la generosidad del Gobierno de la Junta.
Se envió una comisión hacia el ejército auxiliador para expresar los anhelos populares de la ciudad por su llegada.
El oficio enviado a la Junta expresaba: Entró luego la división de vanguardia del ejército auxiliar en Potosí, comandada por Martín Miguel de Güemes y posteriormente le siguió el resto del ejército.
Confiscó Castelli también bienes de los españoles emigrados y desterró a muchos enemigos.
Entre las medidas tomadas por Castelli en el Alto Perú estuvo la formación de los Consejos de Provincia en cada gobernación intendencia, presididos por el gobernador intendente y formados por cuatro miembros nombrados por los cabildos.
Envió también Castelli diversos agentes a las provincias del Virreinato del Perú con el fin de realizar propaganda a la revolución, estas acciones dieron como resultado los pedidos de cabildo abierto en Tacna, Arequipa, Locumba y Moquegua, los que fueron rápidamente sofocados sin que Castelli pudiere prestarles ayuda.
A principios de abril se reanudó la marcha hacia La Paz, estableciendo campamento en la Laja.
Castelli impidió que los diputados electos en el Alto Perú viajaran a Buenos Aires y luego intrigó para que los gobernadores desconocieran a la Junta Grande y se reuniera un congreso en el Alto Perú.
Castelli ordenó al ejército (que entonces contaba con 23.000 hombres)[11] suspender operaciones, habiendo arribado ya la vanguardia a Tiahuanaco.
Abascal aprovechó el armisticio para enviar refuerzos y abastecimientos a Goyeneche, quien continuó los preparativos bélicos.
Las fuerzas con que contaba Castelli en Huaqui eran entre 6.000 y 7.000 hombres, pues la mayoría del ejército se hallaba en diversas regiones del Alto Perú y algunas unidades se hallaban en viaje, por ejemplo, 300 soldados de Santa Cruz de la Sierra y la compañía de pardos (llamada El Terror) enviada por Chuquisaca.
Los residentes, sabedores de los abusos cometidos por estos en la región Charcas decidieron defender la urbe y se negaron a rendirse.
[13] Sin embargo, Goyaneche había organizado un gran ejército para recuperar el Alto Perú, unos 20.000 hombres, principalmente quechuas aportados por los caciques Mateo García Pumacawa y Manuel Choquehuanca, marchó por el Desaguadero, obteniendo la victoria en Huaqui.
Al conocerse en Buenos Aires lo ocurrido en Huaqui, el presidente de la Junta, Cornelio Saavedra, culpó al extremismo de Castelli por la pérdida del Alto Perú y el 3 de agosto ordenó su destitución y reemplazo en la jefatura del ejército auxiliar por Francisco del Rivero, siendo destituido Balcarce poco después.
Las fuerzas fueron divididas en 3 columnas de ataque y una de reserva, pero cuando parte del ejército cruzaba el río Suipacha, se produjo una repentina creciente del mismo dejando aisladas a las tropas al mando de Dorrego (quien fue herido en la garganta) que lo habían ya cruzado y dispersado a los realistas, estos se reicieron y las derrotaron.
Considerados responsables del desastre, González Balcarce y Castelli fueron sometidos a sumario.
Manuel Belgrano se hizo cargo del ejército y emprendió la Segunda expedición auxiliadora al Alto Perú.