Su apariencia y ecología son extremadamente diversas, abarcando desde el pequeño Baiomys hasta el gran Kunsia.
Ellos constituyen uno de los pocos ejemplos de roedores muroides (junto con los voles) en América del Norte, y el único ejemplo de roedores muroides que se han asentado en América del Sur.
A menudo se considera que las ratas y ratones del Nuevo Mundo forman parte de una única subfamilia, Sigmodontinae, pero la tendencia reciente entre los taxonomistas muroides es reconocer tres subfamilias distintas.
Ciertos estudios filogenéticos moleculares sugieren que las ratas y ratones del Nuevo Mundo no son un grupo monofilético, pero esto aún debe ser confirmado.
Claramente sus parientes más cercanos son los hamsters y arvicolinos.