Andrónico continuó gozando de la amistad del emperador, y no mostró descontento alguno hacia su primo hasta que Manuel nombró a su sobrino favorito, Juan Ducas Comneno (hijo de su difunto hermano mayor Andrónico), protovestiarios y protosebasto tras perder un ojo en un torneo.
Esta escandalosa relación fue tan pública como el romance del propio emperador con la otra hermana de Juan y Eudoxia, Teodora.
Éstos, aprovechando la situación, atacaron el campamento imperial al amparo de la noche y derrotaron a sus tropas, haciéndose con un rico botín.
Parece que poco después cesó en el cargo, pues estaba otra vez en Constantinopla, donde su primo Manuel lo recriminó en privado, pero lo perdonó risueñamente en público, nombrándole duque de Niš y Braničevo, en los Balcanes (1154).
Andrónico pasaría encerrado en aquella habitación cerca de doce años, lo cual sin duda contribuiría a amargar su carácter.
Como resultado, Teodoro Stypeiotes, el epi ton kanikleion, cabeza de la administración civil, fue arrestado y cegado.
Como castigo, el rebelde Comneno fue nombrado por segunda vez gobernador de Cilicia (1166), lo cual constituía en la práctica un exilio.
Allí, entre las colinas cubiertas de viñedos, el eterno exiliado se sentó a rumiar sus agravios y alimentar su odio.
En la primavera de 1182, Andrónico se puso en marcha por fin hacia Constantinopla, sin encontrar apenas resistencia a su paso por Asia Menor.
Viendo que la regencia estaba perdida, el 2 de mayo la Guardia Varega arrestó y cegó al protosebasto Alejo, arrojándolo a una mazmorra.
Algunos de los italianos escaparon por mar, donde se convirtieron en piratas y saquearon durante varios meses las islas del Egeo.
Esta brutal matanza fue contemplada por los bizantinos como la causante de las crueldades aún peores que padecería la santa Constantinopla durante la infame Cuarta Cruzada.
Andrónico, cuya xenofobia a los occidentales le había ganado las simpatías del populacho, probablemente no hizo nada para alentar los disturbios (puesto que aún se hallaba cruzando los Estrechos), pero tampoco para detenerlos.
Aún quedaban lealistas en el thema de Tracia, reunidos en torno al gran doméstico Juan Vatatzes, que derrotaron un ejército enviado por Andrónico.
Luego se quiso malograr la belleza de su cuerpo arrojándolo al mar para que el agua lo hinchara y deformara.
Para congraciarse con el pontífice, Andrónico permitió que se abriera una nueva iglesia latina en Constantinopla, a pesar de la oposición del Patriarca.
Esto provocó un enfriamiento de las relaciones con el sultanato y un nuevo acercamiento a Saladino, como se ha mencionado anteriormente.
Gracias al aumento de los ingresos del Tesoro, pudo hacer frente a las múltiples dificultades que surgieron durante su breve reinado.
Esta medida, sin embargo, fue recibida con frialdad, pues los latinófobos constantinopolitanos no le perdonaban que se hubiera aliado de nuevo con Venecia ni que su injustificada caza de brujas castigara tanto a nobles como a simples comerciantes y tenderos.
Las revueltas internas y la pérdida del apoyo familiar sumieron a Andrónico en un estado de paranoia aguda, arremetiendo contra todos sus enemigos reales o supuestos.
Irritado por la resistencia, el Emperador, cuya irascibilidad y recelo habían llegado a dimensiones verdaderamente patológicas, recrudeció sus medidas, lo que, sin embargo, solamente logró ganarle nuevos enemigos.
La aristocracia feudal ya hacía tiempo que se había convertido en el verdadero soporte del Estado y de su poderío militar.
Empero, Andrónico mandó mensajeros a las guarniciones de Asia Menor, Bulgaria y el Peloponeso para iniciar una contraofensiva contra los normandos.
Mientras, su "predecesor", recién llegado a la capital cuando empezó la revuelta, solamente pudo atrincherarse en el palacio e intentar una desesperada resistencia, pero tuvo que ceder al ímpetu furioso de sus súbditos.
La situación en la ciudad se hizo caótica; mientras muchas familias celebraron la liberación de sus parientes, injustamente encarcelados por Andrónico, Isaac entró en el Sacro Palacio y el proletariado urbano saqueó 170.000 nomismata del Tesoro imperial, conseguidos gracias a la buena administración del tirano.
Alcanzaron el puerto de Chele, en la costa bitinia del mar Negro, pero los vientos le fueron desfavorables, por lo que fue capturado.
Tras darle un breve descanso, fue colgado por los pies entre dos columnas cercanas a una escultura de la Loba Capitolina, y cuantos quisieron golpearle pudieron hacerlo.
Tenía un carácter atractivo, una brillante erudición, era ingenioso, elocuente, valiente en la batalla y franco en la corte imperial; fue el único que se atrevió a oponerse abiertamente al emperador Manuel.
Al igual que su primo el Emperador, era un hombre tremendamente capacitado, pero de escasa paciencia y prudencia.
Su capacidad de acumular rencor no hizo sino aumentar con los años, hasta convertirlo en un ser paranoico, cruel y vengativo.