San Juan Bautista de Mezquitic se llamó en sus orígenes.
La palabra Mezquitic proviene de la unión de los vocablos náhuatl, "Mízquitl" que significa "Mezquite" y "Ític" que significa "Dentro"; lo cual se interpreta como: "Dentro del mezquite".
Francisco de Verdugo se convertiría en el primer español en divisar estas tierras en 1530, acompañado por los conquistadores Nuño de Guzmán y Pedro Almíndez Chirinos, quienes recorrieron Chichimequillas (lo que hoy es Aguascalientes y Lagos de Moreno), Zacatecas, y nuestro municipio, hasta llegar a Tepic en 1531.
La zona norte y central de la Sierra Madre Occidental, fue denominada sierra del Tepec y sierra de San Andrés en el siglo XVI por los españoles, considerado bastión de los “huitsolmes”, los cuales se hallaban dispersos entre los valles intramontanos colindantes a la sierra del nayar y quienes tenían profundos vínculos comerciales y étnicos con los coras.
En 1530, participaron en la rebelión del Mixtón con otros grupos indígenas vecinos.
Para 1550, los conquistadores habían localizado vetas de plata al sur, en la sierra del Tepec (hoy Bolaños), y al noreste del territorio wixárika, en Zacatecas.
Los wixaritari fueron conocidos como xurute, según un mapa geográfico publicado en 1579, en el Atlas Theatrum Orbis Terrarum.
En 1653, el obispo de Guadalajara, Ruiz Colmenares usa el término guisol o huitsolme para señalar los idiomas más eficaces para misionar en esta área.
Mezquitic como tal, está conformado por varias comunidades y localidades, entre las cuales destacan: San Andrés Cohamiata, Santa Catarina Cuexcomatitlán, San Sebastián Teponahuaxtlán, Mesa del Fraile, El Maguey, Mortero, Minillas, Cerro Colorado, San Juan de Navarrete, Las Bocas, Totuate, Nostic, Los Amoles, por mencionar algunas.
La conquista de la sierra se consumó en 1722 y para el año de 1730, el área huichol se organizó formalmente y emergieron las tres comunidades contemporáneas: San Andrés, Santa Catarina y San Sebastián; las cuales debían ser administradas desde Colotlán, siendo considerada San Sebastián como la doctrina de toda la región.
Llega la cuestión del villismo a la región, destacándose Ernesto Ulloa, originario de Nostic.
Don Luz Robles era el jefe de esa defensa, a la que se unió gente del gobierno, el cuerpo de policía rural y habitantes del pueblo.
Así, durante este periodo, Jalisco y Zacatecas dieron forma a su territorio en un intercambio de barrancas para delimitar lo que hoy conocemos como Mezquitic, Huejuquilla, Monte Escobedo, Valparaíso, Huejucar, Colotlán y Nayarit.
La parte noroeste del municipio es variada, hay serranías con alturas hasta de 2,000 metros sobre el nivel del mar y pequeños valles formados por la vecindad de cerros y lomas.
Más al oriente se encuentra una meseta plana a los 1,900 metros sobre el nivel del mar, casi al límite con Zacatecas; al sur de esta sección, las Mesas de los González, y al norte, La Mesa del Frayle; casi lindando con Villa Guerrero, las Mesas del Sentado, de Velázquez y de la Rusia, con alturas entre los 1,600 y los 1,900 metros sobre el nivel del mar.
Los arroyos más importantes son: Sabinos, Tepehuaje, Hondo, Gavilanes y Toloaque.
En cuanto a la fauna, existen especies como el venado, jabalí, conejo, puma, gato montés, tigrillo, onza, tejón, mapache, ardilla, zorrillo, coyote, guajolote, aguililla, zopilote, jilguero, güilotas, gorrión, cenzontle, víbora de cascabel, coralillas, escorpión, tarántula, entre otros.
Además, (sea en su forma entrelazada con el catolicismo o en las versiones que han logrado resistir a la fuerza hegemónica en los territorios occidentalizados) existe la cosmovisión y forma de vida wixarika practicada por los habitantes de la zona serrana del pueblo Wixárika o denominados colonialmente por los españoles como huicholes, entre otras prácticas espirituales.
en la Zona de la sierra se rigen por usos y costumbres donde existen cuatro gobernaturas tradicionales huicholes.